Le DPNI, plus grande avancée en médecine prénatale depuis l’avènement de l’échographie obstétricale, vrai ou faux ? C’est la question a qui a ouvert la dernière édition du Cercle d’Etude des Gynécologues et Obstétriciens du Parc (CEGOP), organisée le 22 janvier dernier par le Collège des Gynécologues et obstétriciens d’Alsace (CGOA). Le thème de cette journée était « Obstétrique, vrai ou faux ? ». Un parti pris, un choix de sujets et un mode de traitement qui ont donné lieu à des conférences captivantes et très accessibles pour un public de non initiés. C’est pourquoi nous vous proposons, pour chacune des neuf conférences, un compte-rendu écrit. Les vidéos sont toutes accessibles en ligne.

 

Emmanuelle Ginglinger, généticienne à Colmar et Mulhouse, a donc tenté de répondre à la question :
Le DPNI plus grande avancée en médecine prénatale depuis l’avènement de l’échographie obstétricale, vrai ou faux ?
NDLR : le dépistage prénatal non invasif est une méthode de dépistage de la trisomie 21 qui analyse, à partir d’une prise de sang, les fragments d’ADN du fœtus qui circulent durant toute la grossesse dans le sang maternel. La technique, très fiable, permet de diminuer le nombre d’amniocentèses et le risque de « perte foetale ».

Le DPNI, une révolution technologique

« Aujourd’hui on va faire de la génétique. Certains ont parlé de généticiens comme des eugénistes. Je m’inscris en faux. La génétique tend vers l’éthique. Alors, le DPNI est-il la plus plus grande avancée en matière prénatale depuis l’échographie, vrai ou faux ? Un peu des deux.
Vrai : c’est la révolution, une révolution technologique. Enfin du non invasif. Grâce à l’arrivée du grand séquençage en 2006, ça décolle. Pendant 10 ans le professeurs Marc Delpech a dit « le dépistage prénatal sera long, coûteux, parfois non fiable, limité à peu de maladies, impossible dans certains cas ». Depuis 95 et jusqu’en 2012, le DPN est devenu possible pratiquement toujours, fiable presque toujours, avec un résultat dans la semaine. En 2013, grâce au grand séquençage, le DPNI fait sa place dans le paysage du DPN pour le révolutionner en profondeur.

Les recommandations en santé publique de la Haute Autorité de Santé sur les performances des tests non invasifs: Est-ce que ça remet le suivi actuel en cause ?
Non car l’échographie et le DPNI ce n’est pas la même chose. L’échographie est généraliste, c’est une technique diagnostique et clinique qui se base sur l’apport morphologique. Le DPNI est un dépistage ciblé, biologique, ponctuel dans la grossesse. La date dans la grossesse doit être discutée. Ce ne sont pas les mêmes enjeux, le calendrier est différent, cahier des charges est différent.

Sur quel matériel se base la technique du DPNI : sur l’ADN circulant.
Le problème des cellules foetales circulantes est qu’elles peuvent rester jusqu’à 30 ans après la grossesse dans le sang. En revanche l’ADN libre circulant c’est intéressant.L’ ADN foetal représente jusqu’à 10% de l’ADN libre total dans sang maternel. C’est de l’ADN dégradé, en petits morceaux. Cet ADN foetal circulant aura disparu 48 heures après l’accouchement.
La part de cet ADN fotal versus l’ADN maternel : on ne peut le détecter qu’à partir de 5 à 6 semaines. Et ça dépend de la technique de dosage utilisée. Ca dépend aussi de l’IMC maternel. Plus la dame sera grosse, plus les adipocytes seront présents et plus il y aura une pollution par de l’ ADN libre de la mère et des difficultés à avoir un pouvoir discriminant.
A noter que tout ça est possible car les proportions relatives à l’ADN foetal sur l’ADN libre sont en grande partie constantes sur l’ensemble du génome.
Comment fait-on pour isoler cet ADN présent en quantité infinitésimale ? Quelle est la part de l’ADN du chromosome 21 parmi ADN global du génome entier ? 1,35% !
Ceci va nécessiter pour être discriminant l’analyse d’un très grand nombre de molécules. Le terme de la grossesse va être crucial, et cela nécessitera un re prélèvement si l’ADN foetal est trop faible.
Ces techniques modernes sont très coûteuses et très performantes.
Les labos font la course à la technologie. Deux grands principes : le séquençage aléatoire sur l’intégralité du génome ou le séquençage ciblé

Toutes ces techniques sont basées sur un calcul scientifique. Elles demandent un ajustement et des études préliminaires pour calibrer les résultats avec des populations de références. Comment sont libellés les résultats négatifs, positifs, limite ? Je préfère les notions de haut risque/bas risque. On peut aussi parler de détection/non détection/suspicion

Les résultats ininterprétables : des problèmes d’extraction, de séquençage, les conditions de transport, l’hémolyse du prélèvement, ou une grossesse gémellaire.
Taux de faux positifs : 0,2%
Taux de faux négatif : 0,08%

Là, on commence à être dans le « vrai » (ndlr : par rapport à la question du titre). On nous avait vendu les marqueurs sériques pour moins que ça.

Mais une technique non remboursée avec des indications très restreintes en France

Pourquoi peut-il y avoir des erreurs ?
Il arrive d’avoir des « mosaïques » de trisomie chez des mères, ça existe, on a un cas en ce moment. Il y a le jumeau évanescent (qui était porteur de trisomie et pollue l’ADN foetal).

En France où en est-on ? Il y a un monopole. Cette activité est soumise à agrément. Le seul qui l’a c’est Mr Costa (ndlr : Jean-Marc Costa, des laboratoires Cerba). Il n’est pas remboursé par la sécurité sociale.
Le principal problème ce sont les indications françaises. On nous a bassinés avec les marqueurs sériques. Il fallait les proposer à tout le monde. Tout d’un coup le DPNI est réservé dans les indications à risque. Si on sort des cases, le DPNI est refusé. L’agrément est très restreint. Donc la consultation de conseil génétique est un pré requis obligatoire.

Les indications :
– Des marqueurs sériques pas bons sans hyperclarté nucale
– Des Antécédents de grossesse avec aneuploidie foetale
– Un couple dont l’un des deux membres est porteur d’une translocation robertsonienne impliquant un chromosome 13 ou 21. On aurait pu mettre le 14 et le 22.
– Une patiente âgée de plus de 38 ans sans hyperclarté nucale n’ayant pas pu bénéficier des marqueurs sériques (le message c’est un peu : ne faites plus les autres dépistages car comme ça vous rentrez dans les indications, c’est bingo !)
– Grossesse gémellaire

C’est restreint et frustrant surtout qu’on a accepté le DPN pour convenances personnelles. Pourquoi pas le DPNI ? Nous ici on a un peu de chance. En Allemagne et en Suisse c’est accessible à tout le monde et on peut passer la frontière.
Attention les techniques des laboratoires doivent avoir été validées.

La méthode est-elle critiquable ? L’efficacité a été démontrée.
Personne ne pourra s’opposer au fait qu’on diminue des pertes foetales à cause des amniocentèses. Cette technique est trop ciblée. Pourquoi juste la T21 ? Bientôt pas seulement la T21 mais aussi d’autres maladies génétiques (nanisme, mucoviscidose). Cette technique va-t-elle avoir un  impact sur la pratique échographique ? Elle devra s’intégrer dans la prise en charge actuelle. Elle est appelée à remplacer les marqueurs sériques. Faire le DPNI à 10 semaines, ce n’est pas une bonne idée. Il faut coupler le DPNI avec la nuque. Quand la nuque est épaissie il vaut mieux avoir recours à l’amniocentèse. L’enjeu c’est la préservation de la qualité des échos, à vous de continuer à vous former.

A Mulhouse on a beaucoup travaillé avec Cerba Barcelone. A chaque patiente venant pour une échographie prénatale ou un diagnostique prénatal on a exposé la technique de DPNI et surtout une consultation est faite pour chaque prélèvement prénatal, qu’il soit invasif ou non. Il y a eu 107 prélèvements, un résultat de Trisomie donc une centaine d’amniocentèse évitées. Les généticiens ne sont pas assez nombreux.

Je vous souhaite une bonne année 2016, avec un DPNI pour tous, remboursé pour tous ! »

Question dans la salle :
“Pourquoi on donne un résultat avec un sexe foetal ?”
Réponse: “Oui c’est discutable, il ne faut pas le faire”.

Israël Nisand :
« Une étude américaine dit que c’est un milliard de dollars en moins si on met le DPNI en première ligne. Pourquoi ça freine chez nous ? On n’a pas de labos publics chez nous capables d’assurer pour 800.000 grossesses. On est aujourd’hui en possibilité d’en faire à peu près 80.000. On a un retard technologique monstrueux organisé par la puissance publique à cause de réticences éthiques. Nous les frontaliers on peut aller en Allemagne ou en Suisse. Y-a-t-il un pilote dans l’avion ? Oui, il était debout sur le frein. Le conflit d’intérêt religieux n’est pas du tout acceptable. »

Emmanuelle Ginglinger :
« Les séquenceurs sont dans toutes les facultés. Le DPNI est accessible, beaucoup de villes universitaires sont dans les startings blocs. Le DPNI a été diabolisé à tort. La technique est en pratique très chère. Mais si on regarde ce qu’on dépense pour la PMA, c’est pas grand chose. Ce n’est pas choquant que les familles doivent mettre un peu la main à la poche. Pour les gens en difficulté on peut faire appel à des protocoles compassionnels. Le commun des mortels doit se rendre compte du coût de la médecine de temps en temps. »